Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学叠加

细胞质重塑是维持细胞核合成酶适应性的必要条件，能够协助舰载机适应多见于发育里面的各种改变，以及应对脱水或频发等环境挑战。细胞质对合成酶的转录与其形态改变都与，其形态改变主要依赖于融为一体和分崩离析这两个相反的动态步骤。细胞质粘液重塑对于细胞质融为一体和分崩离析至关重要，而动力核酸样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过通气该机制来控制融为一体-分崩离析的动态平衡。近年来研究者辨认出，定位处细胞质粘液的i-AAA核酸酶YME1L能通过通气OPA1实现对细胞质融为一体和分崩离析的控制，其有缺陷不会致使细胞核合成酶异常。然而，YME1L在细胞质核酸参量转录里面的诱导作用仍不甚确实。2019年11月7日，来自德国卡尔·马克思-普朗克微生物衰老研究者所的Thomas Langer教授（德国瑞典皇家科学院院士）带领的开发团队在Nature杂志发表了篇文章Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，阐释了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是合成酶-细胞质动态平衡这一互作步骤里面细胞质核酸不稳定的的翻译后通气因素。谷氨乙酰胺可以作为TCA周而复始的另一种碳源来维持柠檬酸持续性，这对在无锚定条件下多见于的细胞核尤为重要。通过构建三维细胞核射门体模型，笔记辨认出YME1L对于细胞核谷氨乙酰胺利用以及细胞核射门（spheroids）构成诱导作用极其重要。相比于单层细胞核，细胞核射门里面YME1L残基持续性贞着下滑，而在YME1L特异性或敲除细胞核里面这些残基的隐含持续性不会频发上调。由于细胞核射门里面氧气所含较低，笔记推论脱水诱导特异性HIF1α有可能严重影响了YME1L的隐含持续性，实验贞然HIF1α的确能促成YME1L残基持续性的下滑。此外，YME1L核酸持续性在细胞核射门或低氧培养的细胞核里面减少，而由于YME1L在隐含YME1L特异性体的细胞核里面持续性不稳定的，这种下滑趋势有可能说明了了YME1L的自催化水解。为探明YME1L自催化水解的因素，笔记进行了定量核酸质组分析，辨认出当野生型MEF细胞核转回至脱水情况下时，其细胞质总核酸所含贞着减少，而YME1L敲除细胞核无贞著改变。在脱水情况下下，包括核酸质长号酶亚基、细胞质糖类转回核酸、OPA1等与细胞质合成酶有关的29种YME1L残基持续性不会频发YME1L一般来说下滑。因此，YME1L特异性的核酸水解能维持常氧条件下的细胞质核酸不稳定的，并能在脱水条件下重塑细胞质核酸组。此外，笔记辨认出YME1L有缺陷细胞核的细胞核射门多见于持续性并不是这些细胞核固有的细胞质近乎所致使的。之前研究者辨认出脱水和谷氨乙酰胺缺少不会诱导mTORC1路径，笔记在此辨认出YME1L特异性的核酸水解不会致使mTORC1中下游靶点核酸核酸S6的去磷酸化，短时间细胞核mTORC1诱导剂处理后YME1L残基持续性降到，而YME1L敲除细胞核则不必显现出该改变。细胞质核酸水解受mTORC1的贞着转录，即mTORC1的转录能诱导YME1L对核酸的水解，而mTORC1的诱导则促成YME1L特异性的核酸水解。笔记进一步研究者辨认出，mTORC1诱导情况下下YME1L特异性的核酸水解通过水解核酸长号酶和糖类转回核酸，能在很大持续性上约束细胞质的微生物制备，并在合成酶上重新连接原有的细胞质，以便为回补反应维持TCA周而复始的持续性。几周，笔记研究者了mTORC1是如何严重影响YME1L特异性的核酸水解的。mTORC1能通过促成脂类产生来维持微生物膜的微生物制备，而mTORC1诱导不会致使短时间细胞核和YME1L敲除细胞核细胞质膜上外膜乙酰乙醇胺（PE）特异性减少。同样，脱水情况下或谷氨乙酰胺缺少同样不会造成了PE减少。因此，细胞质PE持续性的减少有可能转录了YME1L特异性的核酸水解。为了直接监测PE持续性是如何严重影响YME1L特异性的核酸水解的，笔记在糖类体里面对这一步骤进行了有系统，辨认出mTORC1路径能在细胞质里面转录PE持续性，并决定了YME1L特异性的核酸水解。通过esiRNA诱导5种能转录脂类合成酶的mTORC1靶核酸并检测YME1L残基的积累，笔记辨认出只有敲低外膜酸（PA）磷酸酶LIPIN1才能在mTORC1诱导后的细胞核里面破坏YME1L一般来说的核酸水解，贞然mTORC1严重影响下的LIPIN1能转录细胞质里面PE的积累。而外膜乙酰谷氨酸（PC）制备的限速酶CCTα位处LIPIN1中下游通过YME1L通气核酸水解。因此，mTORC1能通过外膜路径种系统通气细胞质PE，即mTORC1持续性减少不会诱导LIPIN1，降到PA和CCTα-一般来说PC的构成，终究约束PS运输到细胞质并致使PISD特异性的PE制备。最后，笔记研究者了YME1L一般来说核酸水解在频发里面的诱导作用，辨认出YME1L特异性的细胞质核酸参量重塑不会促成癌变导管腺癌(PDAC)细胞核的多见于，也贞然了YME1L与频发里面的微生物学改变都与。简而言之，本文辨认出脱水或营养缺少造成了的mTORC1诱导不会使LIPIN1去磷酸化并致使PA、PC和PS持续性的种系统下滑，约束了PS向细胞质粘液的转回及PE的积累，终究转录了YME1L特异性的核酸水解，重塑了原有的细胞质核酸质组。此外，YME1L特异性的细胞质核酸组重塑不会促成PDAC等的频发，这也使YME1L再一视作病人的新靶点。原始典故：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.