Nature：“瘦素”为何有助减肥？魔剪CRISPR攻击者20年谜题

这一重磅成果于4月18日在线刊登在《Nature》出版物。来自于塔夫茨大学医学院的脊髓研究团队利用“幻剪”电子技术CRISPR，在血清中枢脊髓系统区域找一个脊髓掌控器，猜测其正是leptin掌控糖尿病、冠心病的直接靶标。与此同时，他们还阐释了leptin抑止食欲的两种不同前提。错综复杂leptin的谜题虽然错综复杂leptin的科学研究之前为糖尿病、冠心病情况造成了改变，但是该原子的诊疗分析方法即使如此受限制。长期以来以来，研究团队们都希望可以挖掘leptin在糖尿病、冠心病当中的潜力。当leptin或者介导失调，易于造成了暴饮暴食，从而增加糖尿病、2型冠心病的风险。然而，额外补充leptin却不能治疗这类病因，因为大大部份糖尿病者都属于leptin对抗体质（原因未确定），所以上限了leptin的诊疗期望。虽然leptin介导在多种脊髓巨噬细胞当中表达，但是多年的科学研究几乎早已找积极响应leptin原子前提的特定脊髓系统。是否不存在这一类比如说脊髓系统？普遍认为对此长期以来不存在疑问。“如果找还好leptin起着的真正靶点，科学研究将不太可能着手。” 塔夫茨医学院脊髓科学助手任教Dong Kong指出道，“那时候，我们的科学研究问了较大的物证——leptin如何实习？leptin对抗如何形成？这些解答有助于leptin成为一种格外有诊疗意义的原子，用于对抗糖尿病、冠心病。”颠覆非主流观点在寻找leptin起着目标的过程当中，Dong Kong设计团队抓住了一个被忽视的推断出——leptin以法理于激素的方式显然1型冠心病，从而成功横越了leptin诱因的情况。他们以幼小血清（不糖尿病）为模型，利用链胍中村抗病毒（streptozotocin，冲击胰腺巨噬细胞、阻止激素、leptin表达）诱导冠心病，并记录患病血清的脑部户外活动。结果表明，血清中枢脊髓系统当中的AgRP脊髓系统（一类饥饿极端巨噬细胞）非常活跃。科学研究人员推断出，由链胍中村抗病毒诱导的leptin忽视会激活AgRP脊髓系统。随后的科学研究也猜测了这一论据——瘦素可以抑止AgRP脊髓系统，并迅速反转冠心病！事实上，AgRP脊髓系统被认为是leptin的直接靶点并不是“新鲜事”。很早以前之前就有数这一假说，但是因为研究团队们利用曾经普及的Cre-LoxP基因编辑电子技术敲除AgRP脊髓系统当中的leptin介导，并没有再次出现类似于leptin不足之处造成了的糖尿病或者冠心病情况。所以，大部份研究团队放弃了这一观点。那时候，Dong Kong设计团队激发起热诚，他们利用CRISPR基因编辑电子技术特异性敲除年轻幼小血清的AgRP脊髓系统leptin介导，再次出现了不一样的结果：AgRP脊髓系统不足之处leptin介导后，血清易于起因糖尿病和冠心病情况，同时极大程度上削弱了leptin对抗糖尿病、冠心病的尽力起着。这意味着，AgRP脊髓系统确实是调节leptin起着的主要巨噬细胞。Leptin抑止AgRP 脊髓系统的前提除了阐释leptin起着的主要目标，Dong Kong设计团队还问了一个格外为极其重要情况，即leptin抑止AgRP 脊髓系统的前提。他们共推断出了两种不同的通路：1）pre-synaptic前提，脑部当中极其重要的抑止性脊髓递质GABA负责调节AgRP脊髓系统，从而影响leptin对于摄取食物的紧急状况积极响应。2）post-synaptic前提，对ATP极端的钾离子通道是leptin起着于AgRP脊髓系统（宗旨调节血糖、能量最大限度）的格外为极其重要成份。这一系列结果有助于找造成了糖尿病、leptin对抗等情况的原子前提，从而为治疗提供更进一步推断出和思路。值得注意出处：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.